Cell | 章冰团队等运用8个组学数据为子宫内膜癌提供了全新的视角

来源: 上海中科新生命生物科技有限公司   2020-2-17   访问量:866评论(0)

子宫内膜癌 (Endometrial cancer) 是女性第六常见的癌症,而且是少有的几种发病率在上升的癌症之一【1】。虽然大部分子宫内膜癌可以在发病早期诊断,但是对于复发型和某些亚型的子宫内膜癌,如浆膜型,生存期依然不容乐观【2】。近年来,随着各种测序技术的发展,科学家们绘制了子宫内膜癌的基因组图谱和转录组图谱。其中癌症基因组图谱计划 (TCGA)对子宫内膜癌在基因组和转录组水平的刻画最具有代表性。在TCGA的研究中,子宫内膜癌被识别为四种基因组亚型:高突变型(ultramutated),微卫星不稳定型 (microsatellite instability), 拷贝数高变化型 (copy number high) 和拷贝数低变化型 (copy number low)【3】。但是人们依然不清楚基因组层面的变化如何影响蛋白水平和磷酸化水平的变化,从而制约了上述结果转化为临床治疗的方案。

为了揭示基因组层面的变化对蛋白水平和磷酸化水平的影响,2020年2月13日,由贝勒医学院章冰团队,西北太平洋国家实验室刘涛团队,纽约大学David Fenyö团队,圣路易斯华盛顿大学Li Ding团队和癌症研究院(National Cancer Institute,NCI等领导的一项关于子宫内膜癌蛋白组和基因组(Multi-omics)的研究成果在 Cell 杂志上发表,标题为Proteogenomic Characterization of Endometrial Carcinoma该研究在基因组学的基础上增加了全蛋白组,磷酸化组和乙酰化组的测序,并且使用了全RNA的RNAseq方案来测定非编码RNA。从而对子宫内膜癌提供了更全面的认识,能够给予临床治疗更直接的参考【4】


该研究中,研究人员收集了95例子宫内膜癌样本,覆盖了子宫内膜癌的四个基因组亚型。对收集到的样本进行了8个组学的测序:全外显子组、全基因组、小RNA组、转录组、甲基化组、全蛋白组、磷酸化组和乙酰化组。然后利用章冰团队开发的多组学分析工具LinkedOmics,基因集合分析工具WebGestalt,以及其它生物信息软件对高通量测序产生的8种组学数据进行了整合分析。


通过对多组学的整合分析,研究人员对子宫内膜癌提供了全新的认识,主要的成果如下:

1)刻画了体细胞突变和拷贝数变化对下游通路的影响研究人员发现β-catenin突变通过WNT通路在子宫内膜癌中发挥作用。TP53的突变通过调节AURKA和XRN2来促进EMT。基因组1q的拷贝数增加抑制TP53通路的活性。

2)组蛋白的乙酰化调控机制。BRD3的蛋白表达水平和H2B N端乙酰化正相关。而SIRT1, SIRT3, BRD4的蛋白表达水平与H3K27 和 K36的乙酰化负相关。同时发现 β-catenin突变会上调H2B N端乙酰化位点 K16, K20和K24。

3)QKI通过环状RNA和miRNA调控EMT。RNA结合蛋白QKI通过促进环状RNA的表达来抑制调控自己的miRNA的活性,从而更加促进QKI的表达水平,以这种方式形成正反馈通路来促进EMT。“几十个环状RNA合作发挥作用来促进EMT,这是令人吃惊的发现”,该论文的第一作者,来自章冰组的窦永超博士总结说。

4)抗原表达效率影响免疫疗法的效果。对比与其它癌症,子宫内膜癌有最高的微卫星不稳定型比例【5】。虽然FDA已经批准了免疫疗法可以用于微卫星不稳定型癌症,但是反应率依然不理想。研究人员发现微卫星不稳定型子宫内膜癌的抗原表达效率差异非常大。JAK1和STAT1突变会显著的下调抗原表达效率,从而影响免疫疗法的效果。该发现也在多个临床报道中被证实。而且该研究再现了JAK1突变只出现在子宫内膜癌微卫星不稳定型癌症中,在结肠癌的微卫星不稳定型癌症中没有发现该基因的突变。从而为子宫内膜癌的免疫疗法提供了更多的借鉴。

原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.026


参考文献



1. AmericanCancer Society (2017). Cancer Facts & Figures 2018 (American CancerSociety).

2. Bray, F.,Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R.L., Torre, L.A., and Jemal, A. (2018).Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424.

3. Levine,Douglas A., and Cancer Genome Atlas Research Network. "Integrated genomiccharacterization of endometrial carcinoma." Nature 497.7447 (2013): 67-73.

4. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.026

5. Cortes-Ciriano,Isidro, et al. "A molecular portrait of microsatellite instability acrossmultiple cancers."Nature communications 8.1 (2017): 1-12.



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